Особенности терапии варфарином и роль лабораторной диагностики

Артериальные и венозные тромбозы остаются одной из ведущих причин жизнеугрожающих осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений широко применяется варфарин — антикоагулянт непрямого действия из группы антагонистов витамина K.

Варфарин блокирует синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, за счет чего снижает тромбообразование. В настоящее время препарат не имеет полноценных аналогов при лечении пациентов с протезированными клапанами сердца и фибрилляцией предсердий.

Проблема вариабельности дозы варфарина

Одной из ключевых сложностей терапии варфарином является выраженная индивидуальная вариабельность дозирования. Различия в требуемой дозе между пациентами могут достигать 30-кратных значений.

Обратной стороной антитромботического эффекта является повышенный риск кровотечений. Эффективность и безопасность терапии напрямую зависят от точного подбора дозы и регулярного лабораторного контроля.

Контроль терапии варфарином и значение МНО

Стандартным показателем оценки эффективности и безопасности терапии варфарином является международное нормализованное отношение — МНО. Этот показатель рассчитывается на основе протромбинового времени пациента.

Для большинства клинических ситуаций рекомендовано поддерживать МНО в диапазоне 2,0-3,0. Достижение и удержание данного терапевтического окна часто требует значительного времени, особенно на этапе подбора дозы.

В этот период сохраняется:

• риск кровотечений у пациентов с повышенной чувствительностью к варфарину
• риск рецидива тромбоэмболических осложнений у пациентов с резистентностью к препарату

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину

На вариабельность дозы влияют как клинические, так и генетические факторы.

К клиническим факторам относятся:

• возраст и масса тела
• пол
• курение
• особенности питания
• сопутствующие заболевания
• лекарственные взаимодействия

Однако значимую роль играют и генетические особенности пациента.

Генетические детерминанты ответа на варфарин

Варфарин представляет собой смесь R- и S-изомеров, при этом S-изомер обладает в 5 раз большей антикоагулянтной активностью и имеет основное клиническое значение.

На индивидуальный ответ на терапию варфарином влияют полиморфизмы следующих генов:

CYP2C9
Кодирует фермент, участвующий в биотрансформации S-изомера варфарина. Полиморфизмы гена приводят к снижению метаболизма препарата и повышению риска кровотечений.

VKORC1
Кодирует витамин K-эпоксидредуктазу — ключевой фермент мишени варфарина. Полиморфизмы VKORC1 объясняют до 25-30 процентов вариабельности дозы препарата.

CYP4F2
Участвует в регуляции уровня витамина K и влияет на потребность в варфарине.

GGCX
Кодирует фермент, участвующий в активации факторов свертывания крови и антикоагулянтных белков C и S.

Фармакогенетический подход к терапии варфарином

Фармакогенетическое тестирование позволяет индивидуализировать подбор дозы варфарина еще до начала терапии. Расчет оптимальной дозы проводится с учетом:

• клинических параметров пациента
• генотипов CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 и GGCX

Для этого используются международные расчетные алгоритмы, позволяющие снизить риск осложнений, сократить время выхода в терапевтический диапазон МНО и повысить безопасность лечения.

Связанная категория оборудования

ПЦР-анализаторы и молекулярно-генетические платформы для фармакогенетического тестирования, а также коагулометры для контроля МНО.