TK2-ассоциированная миопатия: роль молекулярно-генетической диагностики

TK2-ассоциированная миопатия относится к группе заболеваний, связанных с нарушением поддержания митохондриальной ДНК. Причиной являются патогенные варианты в гене TK2, кодирующем митохондриальную тимидинкиназу 2.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и может проявляться в младенческом, детском или взрослом возрасте. Клиническая картина отличается выраженной вариабельностью, однако основным проявлением остается прогрессирующее поражение скелетной мускулатуры.

Основные проявления TK2-ассоциированной миопатии

К наиболее частым признакам относятся:

• диффузная мышечная гипотония;
• быстро прогрессирующая мышечная слабость;
• регресс ранее приобретенных двигательных навыков;
• повышение активности креатинфосфокиназы в крови;
• гипорефлексия;
• дыхательная недостаточность;
• лактат-ацидоз;
• птоз и слабость мимической мускулатуры.

У части пациентов дыхательные нарушения становятся одним из ведущих осложнений и могут требовать респираторной поддержки.

Почему возникает заболевание

Ген TK2 необходим для нормального поддержания пула нуклеотидов внутри митохондрий. При нарушении его работы страдает репликация митохондриальной ДНК.

Это может приводить к снижению количества митохондриальной ДНК в мышечной ткани, появлению множественных делеций и нарушению энергетического обмена в мышечных клетках. В результате развивается митохондриальная миопатия с прогрессирующей слабостью и дыхательными нарушениями.

Лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика

Окончательное подтверждение TK2-ассоциированной миопатии возможно только после молекулярно-генетического исследования.

Для подтверждения диагноза необходимо выявить два патогенных или вероятно-патогенных варианта в гене TK2, расположенных в транс-положении, то есть на разных копиях гена.

В диагностическом алгоритме могут использоваться:

• массовое параллельное секвенирование;
• таргетные панели генов, связанных с митохондриальными миопатиями;
• секвенирование гена TK2;
• подтверждение однонуклеотидных вариантов методом Сэнгера;
• исследование копийности митохондриальной ДНК;
• морфологическое и биохимическое исследование мышечной ткани по клиническим показаниям.

Подтверждение вариантов, выявленных при массовом параллельном секвенировании, референсным методом необходимо для повышения достоверности молекулярно-генетического заключения.

Значение ранней диагностики

Ранняя верификация заболевания позволяет:

• уточнить причину прогрессирующей миопатии;
• оценить риск дыхательных осложнений;
• организовать наблюдение у профильных специалистов;
• провести генетическое консультирование семьи;
• определить возможность обследования родственников.